2022年9月14日，奥拉帕利（商品名：利普卓®）新适应症获得中国国家药品监督管理局正式批准上市，奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于同源重组修复缺陷（HRD）阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。新适应症的上市不仅仅实现了一线维持治疗从BRCAm向HRD突破，获益人群扩大到50%，也为HRD阳性新诊断卵巢癌患者提供了新的治疗选择。本期邀请到北京协和医院向阳教授对一线维持治疗格局进行解读。 卵巢癌是妇科肿瘤致死率最高的恶性肿瘤，其早期症状不明显，确诊时70%都处于临床晚期1。极易复发是卵巢癌另一大特点，初治卵巢癌患者即使经过手术和化疗后取得缓解，仍有70%在三年内复发2。一旦复发往往不可治愈，将会经历多次治疗和复发，最终导致铂耐药。因此，初治晚期卵巢癌是唯一可能被治愈的机会，最大程度的推迟复发是非常关键的。PARP抑制剂维持治疗的上市为卵巢癌患者的治疗带来新的曙光。 向阳 教授 北京协和医院妇科肿瘤中心主任、教授、博士研究生导师 首批协和学者特聘教授 享受政府特殊津贴 第九届国家卫生健康突出贡献中青年专家 国际滋养细胞肿瘤学会执行委员及第18届执行主席 中华医学会妇科肿瘤分会候任主委 国家卫健委“一带一路”医学人才培养联盟内镜（妇科）专业委员会-主任委员 中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会主任委员 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委 中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP）常委 中国初级卫生保健基金会妇科肿瘤专委会主任委员 北京医学会妇科肿瘤分会主任委员 北京医学会妇产科分会副主任委员 北京医师协会妇产科分会副会长 主要致力于妇科肿瘤的临床及基础研究 PARP抑制剂核心作用机制是“合成致死”，可以抑制PARP酶活性，PARP酶参与了DNA单链修复的过程，如果酶活性被抑制，大量的DNA单链断裂将累积成双链断裂。同源重组修复通路是由一组蛋白组成的通路，能够修复DNA双链断裂。BRCA1/2是在其中起关键作用的分子，通路中其他分子出现问题也会发生HRD。同源重组修复缺陷（HRD）的患者无法进行DNA双链断裂修复，最终导致肿瘤细胞凋亡。 据统计，约30%卵巢癌患者存在BRCA突变，约50%卵巢癌患者存在HRD突变（包含BRCA突变）3，且中国卵巢癌患者HRD突变比例更高达68.7%4。已有多项大型临床研究证实不同基因突变状态PARP抑制剂维持治疗的获益不同，BRCA/HRD检测可以更好地筛选出PARP抑制剂优势人群，具有重要的临床价值。目前国内外指南均推荐卵巢癌患者首次病理确诊时应该行BRCA/HRD基因检测，卵巢癌的治疗已经进入精准治疗时代。 SOLO-1研究于2018年登上《新英格兰医学杂志》，证实奥拉帕利单药维持治疗能够显著改善BRCA突变初治晚期卵巢癌患者的PFS，改变了卵巢癌一线维持治疗的格局。2020年ESMO公布SOLO-1研究5年随访数据，显示奥拉帕利中位PFS长达56个月，较安慰剂组延长了42.2个月5。该获益在2年治疗结束后依然可以长时间持续，奥拉帕利可使卵巢癌患者长期无复发生存成为现实。2022年ESMO公布了SOLO-1研究的7年随访数据，奥拉帕利治疗组中位OS仍未达到，7年生存率高达67%。即使安慰剂组有44.3%的患者后续治疗中使用的PARP抑制剂，奥拉帕利组仍展现出显著的优势(图1)6。总生存数据的公布具有里程碑的意义，在医生和患者都十分关注的总生存时间改善方面带来了惊艳的结果，带来了临床治愈的希望。 图1：SOLO-1研究OS数据 SOLO-1研究主要纳入的是BRCA突变人群，约占卵巢癌患者的30%。临床中急需将奥拉帕利优异的疗效扩展更广泛的人群，PAOLA-1研究应运而生。 PAOLA-1获益人群扩展至HRD阳性晚期卵巢癌 PAOLA-1研究是一项多中心、随机对照、双盲的III期临床研究，旨在评估奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗在初治晚期卵巢癌患者的疗效与安全性。2022年ESMO公布了PAOLA-1长期随访数据，在HRD阳性亚组中，接受联合用药mPFS达到46.8个月，有46.1%患者5年未发生疾病进展（图2），mOS显著延长（75.2个月 vs 57.3个月，HR 0.62，95% CI 0.45~0.85），死亡风险降低38%。尽管对照组中有50.8%的患者在进展后接受PARP抑制剂治疗，奥拉帕利+贝伐珠单抗治疗组仍有获益，5年生存率提高至65.5%（图3）7。 图2：PAOLA-1研究HRD阳性亚组PFS 图3：PAOLA-1研究HRD阳性亚组OS PARP抑制剂在BRCA突变患者的获益已经十分明确，PAOLA-1研究的亚组分析中，HRD阳性（排除BRCAm）患者同样证实有优异的生存获益。数据显示奥拉帕利联合贝伐珠单抗组mOS尚未达到，对照组为52个月，5年OS率分别为54.7%和44.2%，获益也非常显著（图4）7。 图4：PAOLA-1研究HRD阳性（排除BRCAm）亚组OS SOLO-1和PAOLA-1在OS上取得的成功，是卵巢癌新药发展史上的又一座里程碑，彻底改写卵巢癌一线维持治疗格局，相信奥拉帕利+贝伐珠单抗联合方案的获批，将为更多中国卵巢癌患者带来治愈新希望。 参考文献： 1.余敏华,金明珠,狄文. PARP抑制剂卵巢癌治疗研究进展[J]. 现代妇产科进展,2021,30(6):470-474. 2.Bradley J Monk,et al.Lancet Oncol. 2021 Sep;22(9):1275-1289. 3.M Moschetta,et al.Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1449-55. 4. Jing Ni,et al.Front Oncol. 2022 Jan 6;11:746571. 5.Susana Banerjee, et al. Maintenance Olaparib for patients (pts) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) and a BRCA mutation (BRCAm): 5-year (y) follow-up (f/u) from SOLO1 2020 ESMO, abstract: 811MO. 6.Paul DiSilvestro, et al. Overall survival at 7-year follow-up in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation who received maintenance Olaparib in the SOLO1/GOG-3004 trial. 7.Ray-Coquard IL, et al. Final overall survival results from the phase III PAOLA- 1/ENGOT-ov25 trial evaluating maintenance olaparib plus Bevacizumab (bev) in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):LBA29. doi:10.1016/j.annonc.2022.08.025基因检测指导卵巢癌治疗
SOLO-1为BRCAm突变晚期卵巢癌带来治愈希望
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